Cara sel-T Menavigasi Lingkungan Aliran Darah

Sel T-helper bergerak menuju jaringan yang meradang dengan menggunakan tonjolan membran yang menstabilkan mereka dan memberikan daya tarik pada pembuluh darah. Dengan menggunakan mikroskop beresolusi tinggi dan analisis molekuler global, para ilmuwan menunjukkan bahwa sel T yang belum matang kekurangan tonjolan ini namun sel-T dewasa akan mengaktifkan program ekspresi gen untuk menciptakan material untuk menyusunnya.

Sel T yang matang membuang tonjolan seperti tabung agar terhindar dari aliran darah yang mengalir deras dengan kecepatan tinggi. Saat mereka dengan lembut berguling, tether-after-tether dikupas longgar dan tersampir ke depan seperti lasso untuk mendapatkan daya tarik baru.
Kredit: Michael Abadier, Ph.D., Institut La Jolla untuk Alergi dan Imunologi

Untuk membasmi patogen atau melawan peradangan, sel-sel sistem kekebalan tubuh bergerak melalui aliran darah yang seringkali cepat ke lokasi penyakit perifer, seperti kulit, usus atau paru-paru. Dengan demikian, tujuan para ahli imunologi adalah untuk menentukan repertoar molekul yang tidak hanya menjaga sel kekebalan tubuh yang bergerak cepat namun memungkinkan mereka mengakses jaringan yang terluka.

Sekarang, sebuah tim yang dipimpin oleh peneliti La Jolla Institute for Allergy and Immunology (LJI) Klaus Ley, M.D., melaporkan bahwa sel T pembantu bergerak menuju jaringan yang meradang dengan menggunakan tonjolan membran yang menstabilkan mereka dan memberikan daya tarik pada pembuluh darah. Dengan menggunakan mikroskop beresolusi tinggi dan analisis molekuler global, tim tersebut menunjukkan bahwa sel-T yang belum matang kekurangan tonjolan ini namun sel-T yang dewasa mengaktifkan ekspresi gen untuk menciptakan material untuk membangunnya.

Penelitian itu, yang diterbitkan pada 26 Desember 2017, dalam edisi The Cell Report, menemukan potensi faktor baru yang dapat digunakan untuk memodulasi respons kekebalan tubuh dalam kondisi beragam seperti kanker dan penyakit autoimun.

"Sel T yang belum matang tetap berada di organ limfoid dan tidak dapat berpindah ke tempat infeksi," kata Ley, seorang profesor dan kepala Divisi Biologi Peradangan LJI. "Untuk mencapai target mereka, sel T harus terlebih dahulu memperoleh sifat biomekanik yang diperlukan untuk perilaku bermigrasi. Kami sekarang tahu bahwa mereka melakukannya sebagian dengan menerapkan strategi yang serupa dengan yang sebelumnya kami temukan di sel yang disebut neutrofil."

Secara khusus, pada kelompok Ley 2012 melaporkan di Nature bahwa sel darah putih yang disebut neutrofil membuang tonjolan seperti tabung untuk menyandarkan diri dan menghindari tersapu oleh darah yang mengalir deras dengan kecepatan tinggi. Saat neutrofil dililitkan dengan lembut, tether setelah tether dikupas longgar dan tersampir ke depan seperti lasso untuk mendapatkan daya tarik baru dan memperlambatnya. Pekerjaan baru ini menunjukkan beberapa jenis sel T matang, yang tidak seperti neutrofil adalah bagian dari sistem kekebalan adaptif, juga tetra dan ayakan untuk membantu mereka bermigrasi ke target. Sel T tersebut, termasuk sel T-helper Th1 dan Th17, yang "membantu" sel-sel lain memasang respons kekebalan, dan sel regulator disebut Tregs.

Kelompok peneliti menggunakan mikroskop untuk memfilmkan kejadian ini dengan menggunakan sel T yang direkayasa dengan penanda fluorescent. Hasilnya adalah video beresolusi tinggi dari sel T matang dan bercahaya merah yang meluncur melintasi permukaan buatan atau melalui otot tikus hidup. Film-film yang diperoleh dengan menggunakan teknik mikroskop Ley yang dikembangkan pada tahun 2010 dan disebut quantitative dynamic footprinting nanoscopy, menunjukkan bahwa, bahkan di bawah aliran cairan yang cepat, sel T matang berhasil meletakkan beberapa tethers dan kemudian mengayunkannya ke depan. Sebaliknya, sel T yang belum matang tetap tanpa tonjolan dan mengalir dengan buruk, tampaknya tidak mampu melakukan jenis sellular rappelling ini.

Memperluas tonjolan tampaknya memungkinkan sel T-helper berputar dengan stabil, mengatur kecepatannya, dan kemudian bermigrasi ke situs peradangan. Tonjolan-tonjolan itu diperlukan untuk perilaku mendasar ini segera menunjukkan aplikasi klinis - yaitu, respons sel T dapat diperbaiki atau terganggu dengan memanipulasi seberapa baik sel menavigasi organ vaskuler.

Kemungkinan itu diperkuat oleh fakta bahwa studi baru ini juga melaporkan bahwa, seperti sel tikus percobaan, sel T manusia dewasa tumbuh sebanding "tonjolan dan tonjolan seperti" tonjolan untuk berguling secara stabil di atas permukaan.

Akhirnya, untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang dapat dieksploitasi dalam terapi berbasis sel T, para peneliti tersebut melakukan analisis gen global yang dinyalakan atau dimatikan saat sel T yang naif memperoleh kapasitas pembentukan tether-and-sling. Beberapa ribu gen menunjukkan perubahan ekspresi sebagai sel T naif yang matang menjadi sel yang bermigrasi, dan Laboratorium Ley sekarang langsung terlibat secara aktif dalam menyelidiki “formasi tonjolan”.

"Banyak dari gen ini mengkodekan faktor-faktor yang membentuk kerangka internal sel, atau sitoskeleton, atau berpartisipasi dalam invasi sel," kata Ley. "Ini masuk akal, karena jika sel mengeluarkan “kabel” untuk menahannya, “kabel” harus mengandung struktur protein yang diperlukan untuk integritas mereka. Mengetuk protein tersebut dapat menahan migrasi sel T."

Laboratorium Ley sudah menggunakan target yang diidentifikasi dalam analisis saat ini untuk menulis bab selanjutnya, sesuatu yang relevan dengan psoriasis. Psoriasis adalah kondisi kulit autoimun, yang, seperti kebanyakan penyakit autoimun, muncul sebagian saat sel T tidak dimobilisasi secara tepat untuk menyerang jaringan sendiri. "Di layar, kami menemukan protein sitoskeletal yang terisi dalam migrasi sel T," kata Ley. "Kami sudah memiliki bukti yang menunjukkan bahwa jika Anda mengganggu protein itu, psoriasis kurang parah." Kandidat yang menjanjikan ini yang diidentifikasi dalam studi tikus akan menjadi subjek studi masa depan yang ditujukan untuk penyakit manusia.

Secara klinis, kebalikannya juga mungkin terjadi, seperti yang digambarkan oleh imunoterapi yang dirancang untuk memperbaiki sistem kekebalan tubuh pasien untuk melawan kanker. "Sel T-sitotoksik dan sel T-helper sekarang sedang direkayasa untuk membasmi tumor," kata Ley. "Pekerjaan kami menunjukkan bahwa manipulasi ekspresi gen tambahan pada sel T tersebut dapat meningkatkan efikasi / kemanjuran pengobatan dengan meningkatkan homing ke jaringan tumor. Pendekatan ini memerlukan lebih banyak pekerjaan untuk menentukan gen mana yang penting untuk efisiensi tinggi pengguliran, pembentukan tether dan rekrutmen sel kekebalan tubuh."

Penulis utama studi ini adalah Michael Abadier, PhD, seorang mantan postdoc di laboratorium Ley dan sekarang menjadi ilmuwan di Navigate Biopharma di Carlsbad, CA. Penulis lainnya termasuk: Akula Bala Pramod, PhD, Sara McArdle, PhD, Alex Marki, PhD, dan Zhichao Fan, PhD, semua LJI, dan Edgar Gutierrez, PhD, dan Alex Groisman, PhD, dari UCSD.

Studi ini didanai oleh National Institutes of Health (NHLBI R01HL078784 kepada M. Ginsberg dan K. Ley) dan sebuah persekutuan (# P2BEP3-158972 kepada M. Abadier) dari Swiss National Science Foundation.

Artikel asli dan diterjemahkan dari :
https://www.sciencedaily.com/releases/2017/12/171226154213.htm